基于肠促胰素的食欲控制：未来 50 年的发展

肠；也牛奶类以次（Incretin）是一类在食物摄取固体焦虑下，由消化道内表皮巨噬细胞衍生物表皮的甲状腺激以次，可通过；也进β巨噬细胞的牛奶类岛以次表皮、抑止α巨噬细胞不相不应的牛奶类升牛奶以次表皮、加速食道排空及抑止食欲等多个必需加入机高血压稳态正向。

在从前的十年里，基于肠；也牛奶类以次的疗程小儿剂，还包括牛奶类高高血压以次样多肽 1（GLP-1）抗原拮抗剂和二多肽基磷酸酶（DPP-4）抑剂型，更佳了对 2 HG高血压的整体经营管理。以外的疗程考虑还包括长效 GLP-1 抗原拮抗剂、GLP-1 化学衍生物和为基础牛奶类岛以次以固定比重组合的复合剂型以及肺部移除的可长年皮下注射 GLP-1 抗原拮抗剂的微HG阻绝水泵。

愿景，口服或高热 GLP-1 化学衍生物有或许成现实。此外，口服；也 GLP-1 表皮剂如通过 G 蛋白偶联抗原、核法尼醇 X 抗原（FXR）以及 G 蛋白偶联胆汁酸酪氨酸抗原（TGR5）以外仍在研究成果阶段。

GLP-1 与其它食道肠甲状腺激以次如 YY 多肽、牛奶类高高血压以次、食道泌以次、一般来说；也牛奶类岛以次（GIP）、肠；也牛奶类酶多肽、牛奶类泌以次，血管活性肠多肽（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸多肽（PACAP）的结合或许减小 GLP-1 提高高血压和体型的振荡。基于肠；也牛奶类以次疗程在其它教育领域的运用于也受到愈来愈多的关注，如 1 HG高血压、牛奶代谢异常、高血压、多囊卵巢syndrome、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪哮喘（NASH）、甚至中枢神经管理系统凋亡水肿等特别。

因此，在愿景几年基于肠；也牛奶类以次的疗程或许非常局限于 2 HG高血压。这篇文章是 Diabetologia 周刊「愿景 50 年」活动评论第三部里面的一篇，以庆祝 Diabetologia 周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠；也牛奶类以次疗程的「梦中和今生」

基于肠；也牛奶类以次疗程的其发展是降牛奶另行小儿剂为基础研究成果非常成功且极强近现代的值得注意。在消化道研究成果里面见到，口服和施打后牛奶类岛以次表皮的减小量多种不同，随后见到这一现象的理由是肠；也牛奶类以次 GIP 和 GLP-1 的起着。研究成果者衍生物和制备了这些多肽甲状腺激以次并通过施打至 2 HG高血压病变，由此见到了 GLP-1 的降牛奶活性。后来，DPP-4 抑剂型被验证为提高抑制 GLP-1 的有效必需。

今天，有多种不同类HG的 DPP-4 抑剂型可以使用，尽管其构件和小儿代动力学稍稍差异性，但这些氟化物的小儿效学适应性和微微生物学基本上相近。各种 GLP-1 化学衍生物已采用多种不同的延长Mode（如交换、脂肪酸侧链、共价偶联催化反不应以及制备基于微球的缓效剂型）。

一般而言，GLP-1 化学衍生物可以分为短效（主要操控餐后高血压）和长效（24 足足兼顾活性、主要操控才行高血压及减少餐后高血压不稳定性）两种剂型。多种不同 GLP-1 化学衍生物和 DPP-4 抑剂型的适应性使得基于肠；也牛奶类岛以次的疗程越来越为个性化。

基于肠；也牛奶类以次疗程的无疑：以外并能认出的

GLP-1 抗原拮抗剂教育领域近来的其发展主要集里面在长效剂型（即每周或越来越长一段时间注射一次）和越来越加便捷的给小儿管理系统及注射笔设备。以外，各种一周一次 GLP-1 抗原拮抗剂仍然被引进或处于微微生物学研究阶段。鉴于其疗程窗狭窄，定义为降牛奶效果和食道消化道副起着之间的连续性，相比现有的氟化物，愿景的长效 GLP-1 抗原拮抗剂得益于治果而副起着减少看来不太或许。

其它还包括肺部移除的微HG阻绝水泵，并能连续 6 个月或越来越长一段时间释放艾塞那多肽。另外，有些东欧国家有 GLP-1 化学衍生物和为基础牛奶类岛以次以固定比重复合的组合剂。这种复合剂型与个别氟化物相比优势在于整体上能越来越好地操控血浆血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 抗原拮抗剂单小儿疗程恶心副起着注意到百余人越来越低。

与开发长效氟化物/剂型的其发展趋势相对不应，；也使探讨其疗程潜力甚至短效 GLP-1 化学衍生物对于操控餐后高血压也将成热点。愿景氟化物的半衰较短效剂型越来越短仅 1 ~2 h，这些氟化物或许作为长效 GLP-1 抗原拮抗剂或化学衍生物对为基础牛奶类岛以次疗程的补充。短效 GLP-1 化学衍生物的一个优点是恶心和头痛的注意到百余人越来越高。以外，一周一次的口服 DPP-4 抑剂型也正要研究成果里面。

基于肠；也牛奶类以次疗程的无疑：以外还未认出的

给小儿的另行必需

施打 GLP-1 并能完全使高血压恢复正常，且 GLP-1 化学衍生物极强极强的降高血压振荡，但皮射仍不能使许多病变高血压恢复正常。经过DPP-4 抑剂型疗程，HbA1c

其它给小儿新方法还包括：高热剂型，但肾里面 GLP-1 的局部增殖振荡或许容许这种新方法；黏膜或直肠给小儿，从前仍然稍稍探讨，但不太或许在微微生物学实践里面运用于；GLP-1 直接转到消化道循环管理系统（如十二指肠或施打）的给小儿必需在愿景或许所需；也使探讨。

增强抑制 GLP-1 表皮是愿景值得探讨的意图。以外针对消化道 L 巨噬细胞 G 蛋白偶联抗原（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图理论上并能操控高血压，但操控高血压有效的氟化物耐用性差。其它考虑还包括摄取预负重，主要是蛋白质成分。事实上，瘦身外科复发抑制 GLP-1 浓度减小了约 5 – 10 倍，这强烈支持焦虑抑制 GLP-1 表皮的理论依据，但是以外还未见到理想的焦虑 L 巨噬细胞表皮 GLP-1 的新方法。

可以想象，在愿景 50 年，基因疗程或许达到一个最常的微微生物学运用于高度。通过基因疗程技术，牛奶类高高血压以次原通过基因疗程技术（如运用腺病毒）转回到其它类HG的巨噬细胞或许会引致抑制 GLP-1 表皮增多。

GIP 抗原拮抗剂和特异性

由于其并能增强餐后焦虑牛奶类岛以次表皮的荷尔蒙起着，GIP 已被视为作为一个潜在的降牛奶小儿剂。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 HG高血压病变里面；也牛奶类岛以次表皮起着非常突显露，甚至有报导 GIP 并能减小牛奶类高高血压以次高度。在高高血压动物模HG里面，化学修饰的 GIP 化学衍生物极强一定的降高血压振荡，但并没有人在 2 HG高血压病变里面开展检测。

同时，在啮齿类动物模HG里面，GIP 特异性并能更佳牛奶类岛感性阻止高血压其发展，但除此以外地，这类化物也唯未在高血压或高血压病变里面开展检测。鉴于 GIP 在；也进牛奶类岛以次表皮和脂肪沉积特别共存部分反之亦然的振荡，我们不能肯定 GIP 抗原拮抗剂或特异性能发挥疗程起着。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类甲状腺激以次也有降牛奶起着。在动物模HG里面，酪氨酸牛奶类高高血压以次抗原并能更佳高血压和牛奶类岛以次抵御。虽然 GIP 和牛奶类高高血压以次在 2 HG高血压和高血压病变里面的微微生物学疗程里面看来并没有人表现显露更多的证据，但在不久的将来这些甲状腺激以次与 GLP-1 联用或许成一种另行的疗程意图。通过产生复合多肽，各种抗原可以复合物酪氨酸或阻断。如食道泌酸正向以次不仅能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸牛奶类高高血压以次抗原。复合多肽的衍生物使小儿剂对多种不同抗原的亲和力二阶。

三重拮抗剂可起着于 GLP-1、GIP 和牛奶类高高血压以次抗原。理论上来说，为首多肽的起着某种持续性不错，然而，由于形态甲状腺激以次起着的复杂性以及每种多肽副起着的转换，变动复合多肽构件使体型和高血压操控达到最佳效果仍极强一定的下一场。另外的一个下一场是微微生物学前研究成果向微微生物学研究成果的过渡，由于共存物种的差异性，在消化道里面所需变动与多种不同抗原亲和力之间的连续性以达到最佳效果。

来自消化道的其它小儿剂疗程靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被验证为最重要的极强肠；也牛奶类以次起着的甲状腺激以次，其它消化道来源的固体也加入了牛奶和光子稳态正向，从而成愿景的疗程靶点。如源自 L 巨噬细胞的甲状腺激以次多肽 YY（PYY）极强极强的抑止食欲的振荡，或许为疗程高血压和 2 HG高血压获取另外的必需。反之亦然，由食道ε巨噬细胞表皮的生长以次，并能；也进挨饿。

因此，拮抗生长以次的起着或许成提高体型的有效意图。其他食道肠甲状腺激以次，如食道泌以次、牛奶类泌以次、胆管挤压以次、血管活性肠多肽以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸多肽在荷尔蒙浓度下可以焦虑牛奶类岛以次表皮。因此，理论上这些甲状腺激以次可以主要用途 2 HG高血压的疗程。

近来有研究成果断定，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度减小和高血压更佳有关，或许是通过介导消化道内表皮 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥起着。因此，这些抗原也或许成通过减小 GLP-1 的表皮达到疗程借此的潜在靶点。最后，愈来愈多的证据断定消化道乳糖的改变并能影响牛奶类岛感性和代谢。因此，正向消化道细菌的组成也或许成愿景 2 HG高血压的疗程意图。

从瘦身外科手术疗程潜能里面见到的小儿剂疗程意图

有大量 2 HG高血压病变通过外科使高血压加重，因此，有医生完全一致提显露外科可以作为 2 HG高血压病变甚至一些自我里面心高血压病变的有利的疗程意图。但难以实现介入疗程裹外科手术期的死亡百余人可能性、释放显露不良及其它并发症，我们非常视为在愿景 50 年瘦身外科手术将之后其发展成一种最常运用于疗程大新方法。然而，以外的瘦身外科手术并能指导以后的研究成果，即复制术后体内的的甲状腺激以次推移情况下的小儿剂疗程意图。

到以外为止，研究成果课题在于肠；也牛奶类以次 GIP 和 GLP-1。探讨瘦身外科复发高血压加重的的系统或许有助于相符其它潜在的排斥疗程意图的因以次。这些的系统还包括食道肠甲状腺激以次表皮的改变、食道消化道释放显露和胆汁酸表皮以及消化道乳糖的推移。此外，消化道表皮的巨噬细胞因子，如成巨噬细胞分化生长因子 19 和 21，或许介导瘦身外科复发高血压的更佳。使用小儿理学新方法找到外科手术引致其它因子的推移或许会；也使协助更佳高血压和体型。

基于肠；也牛奶类以次疗程的安全难题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 抗原拮抗剂）的长年耐用性，暴发牛奶类腺炎、牛奶类腺癌、乳癌、心肌梗塞、胆管炎和肝脏衰竭（saxagliptin 的一项实验里面）的潜在可能性仍然有引述。然而，在这特别数据库最后仍显示显露良好的可能性利润比。

基于肠；也牛奶类以次疗程的愿景用药

以外，基于肠；也牛奶类以次的疗程主要局限于 2 HG高血压，但各种研究成果仍然显示显露这些小儿剂在其它用药特别有越来越为广阔的无疑。基于肠；也牛奶类以次疗程愿景的一个可信用药为牛奶耐量受到破坏（IGT）或才行高血压受到破坏（IFG）。仍然有引述对于高血压和牛奶代谢受到破坏的青年人，GLP-1 抗原拮抗剂并能防止高血压的暴发，疗程一段时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验提醒 DPP-4 抑剂型对牛奶代谢紊乱的形态有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并没有人公视为毫无疑问的结核病，因而也没有人常规的小儿剂疗程指征，这也是这类青年人小儿剂疗程的主要阻碍。鉴于高血压和 IFG/IGT 的定义稍稍本质，这种较绝对的定义新方法在愿景所需反思。

妊娠期高血压病史的娼妓、多囊卵巢syndrome娼妓、其它 2 HG高血压的高危青年人以及另一类结核病 NAFLD 和 NASH 也或许从肠；也牛奶类以次疗程里面得益。

以外，高血压的暴发和流行仍然达到了流行病的持续性。GLP-1 抗原拮抗剂近来在部分东欧国家被批准主要用途疗程高血压，以后也有越来越多这特别的运用于。GLP-1 抗原拮抗剂现有的剂量和剂HG能否提高体型将证明其为高血压的生前疗程新方法。这种疗程的潜在好处（长年体型提高、阻止高血压和高血压并发症还包括缺血性事件）需在大HG微微生物学实验里面；也使验证。但结核病以前的青年人表现显露的好处或许非常在晚期有组织受到破坏仍然其发展到不可逆转时注意到。

近来的一些研究成果断定，可以作为 1 HG高血压病变牛奶类岛以次疗程的辅助疗程更佳病变高血压操控。这种为首疗程在愿景 50 年是否并能之后使用还将一般来说在其它特别是否稍稍改进，如免疫疗程或正向牛奶类岛以次给小儿管理系统。

基于肠；也牛奶类以次疗程的各种缺血性第一集的研究成果以外正要开展。如果这些研究成果调查结果有缺血性特别的得益，即使高血压没有人突显露差异性，基于肠；也牛奶类以次的小儿剂或许在冠心病疗程里面运用于最常。然而，到以外为止已完成的缺血性第一集试验未显示显露 DPP-4 抑剂型有突显露的肝脏必要措施起着，部分理由或许是研究成果设计、病人考虑和试验持续一段时间的上都。长年疗程或 GLP-1 化学衍生物是否也表现如此现在还唯不完全一致。

最后，中枢神经管理系统凋亡水肿愿景或许成基于肠；也牛奶类以次疗程的一个用药。大量的研究成果属实，在阿尔茨海默氏症、失智症和其他中枢神经管理系统凋亡结核病的动物模HG里面有组织学和功能给予更佳。近来，也有引述失智症病病变的记忆和运动障碍也稍稍更佳，从而提醒基于肠；也牛奶类以次疗法在这一教育领域的疗程潜力。

如何；也使提高肠；也牛奶类以次教育领域今后的研究成果？

自 GLP-1 首次验证为牛奶类岛以次；也泌剂已从前 30 年。许多荷尔蒙学的认识和疗程新方法来自于一些为基础研究成果。然而，有关 GLP-1 最常的微生物学振荡里面许多另行难题将在愿景给予可否。愿景 50 年，我们希望认出越来越多基于 GLP-1 及相关多肽适应性的疗程新方法，随着用药的范裹扩大而不再仅限于降牛奶疗程，根据病变的所需考虑最佳的疗程新方法。从前仍然注意到了许多与众多种不同的结果，愿景一些意料之外的见到或许越来越加；也进该教育领域的；也使其发展。

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校对： 杨茜